Cardfight !! Vanguard menampilkan dunia tempat permainan Cardfight !! Vanguard dimana pemainan ini menjadi kegemaran terbaru di antara permainan trading kartu dan menjadi bagian dari kehidupan sehari-hari bagi orang-orang di seluruh dunia. Permainan ini tidak hanya dilakukan di Bumi saja; pertempuran antara makhluk yang digunakan oleh para pemain juga terjadi di planet lain yang disebut Cray.

Ceritanya dimulai dengan Aichi Sendou, seorang anak sekolah menengah yang malu-malu yang sikapnya lemah lembut sehingga sering menjadi target pembullyan. Aichi diberi kartu yang sangat langka, “Blaster Blade”, ketika dia masih sangat muda. Ini satu-satunya harta yang memberinya harapan hingga sampai kartu ini dicuri oleh seorang pencuri. Meskipun Aichi belum pernah memainkan Cardfight !! Vanguard sebelumnya, ia menantang pencuri tersebut untuk memenangkan pertandingan dan mendapatkan kartu “Blaster Blade” nya kembali. Permainan berisiko tinggi ini dengan cepat menarik Aichi ke dunia pertempuran Vanguard, yang akan mengujinya sebagai seorang pemain.